Szintetikus Kémia és Katalízis (SzKK) Kutatói Közösség

Munkánk során biológiailag hatásos szerves anyagok előállításával foglalkozunk. Célunk olyan új származékok szintetizálása, amelyek hatásosabbak, szelektívebbek, vagy éppen kevésbé toxikusak elődeiknél. Az utóbbi évek során kutatásunk két természetes anyag köré csoportosult: a kaukázusi hóvirág hagymájában található galantamin (1), és a rózsás meténgből izolálható vinblasztin (2), illetve származékai. Előbbi az Alzheimer-kór kezelésében használatos szer, míg utóbbit a daganatellenes terápiában alkalmazzák. Kutatásaink a galantamin és a vinblasztin alapváz olyan irányú módosításait célozták, amelyek biológiai hatáserősség növekedést okozhatnak. Például a vinblasztin (2) 16-os helyzetébe aminosav-észtereket kapcsolva, illetve a 14,15-ös helyzetű kettőskötésen ciklopropángyűrűt kiépítve számos olyan új származékot állítottunk elő, amelyek ígéretes daganatellenes hatással rendelkeztek.

 

Releváns publikációk:

1. Keglevich P., Hazai L., Dubrovay Zs., Sánta Zs., Dékány M., Ifj. Szántay Cs., Kalaus Gy., Szántay Cs.: Bisindole Alkaloids Condensed with a Cyclopropane Ring, Part 2. Cyclopropano-vinorelbine and its derivatives. Heterocycles, 2014, 90, 316-326.
2. Keglevich P., Keglevich A., Hazai L., Kalaus Gy., Szántay Cs.: Natural compounds containing a condensed cyclopropane ring, Current Organic Chemistry, 2014, 18, 2037-2042.
3. Keglevich P., Hazai L., Kalaus Gy., Szántay Cs.: Cyclopropanation of some alkaloids. Periodica Polytechnica, 2015, 59, 3-15.

I. Heterogén katalizátorok vizsgálata szerves kémiai szintézisekben (Dr. Hell Zoltán)

 A csoport kutatási területe különböző heterogén katalizátorok előállítása és alkalmazhatóságuk vizsgálata szerves kémiai reakciókban. A katalizátorok lehetnek természetes, módosított vagy mesterséges ásványi típusú anyagok, illetve ezek az anyagok szolgálnak hordozóként hordozós fémkatalizátorok előállítása során. Ezen anyagok segítségével új, a környezetre kevésbé ártalmas technológiák fejleszthetők ki különböző szerves vegyületek előállítására a gyógyszeriparban, illetve a finomkémiai iparban.

 

 

 

Néhány válogatott közlemény az elmúlt évekből:

A. Fodor, Á. Kiss, N. Debreczeni, Z. Hell, I. Gresits Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4575.

Á. Kiss, Z. Hell Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6021.

J. Németh, Á. Kiss, Z. Hell Reac. Kinet. Mech. Cat. 2014, 111, 115.

A. Takács, A. Fodor, J. Németh, Z. Hell Synth. Commun. 2014, 44, 2269.

N. Debreczeni, A. Fodor, Z. Hell Catal. Lett. 2014, 144, 1547.

 

II. Folyadékfázisú hidrogénezések, katalizátorok mérgeződésének vizsgálata (Dr. Hegedűs László)

 

A gyógyszeriparban, a biológialag aktív vegyületek előállításakor gyakori reakciólépés a folyadékfázisú, heterogén katalitikus hidrogénezés. A jellemzően nitrogén-, kén-, illetve foszfortartalmú molekulák hidrogénezésekor azonban az egyik legnagyobb probléma az ún. katalizátorméreg jellegű anyagok redukciója. Ezeket a vegyületeket általában vagy nem lehet hidrogénezni, vagy olyan jelentősen lecsökken a katalizátor (pl. hordozós Pd-, Pt-, Ru- vagy Rh-katalizátor) aktivitása, hogy csak nagyon hosszú reakcióidő alatt lehet elérni a teljes átalakulást. Emiatt a szokásosnál jóval több katalizátort kell használni, vagy olyan segédanyagokat (pl. savak), amelyek „védett formába” viszik át a hidrogénezendő anyagot. Azonban ezek a módszerek nem mindig alkalmazhatók (pl. nagyon drága a katalizátor vagy savakra nagyon érzékeny a szubsztrátum), ezért más megoldásokat kell keresnünk.

A kutatások során egyrészt az a célunk, hogy számos anyag hidrogénezését [pl. nitrileket primer aminokká (1. ábra), pirrol- és piridinszármazékokat a megfelelő telített származékokká, alifás nitrovegyületek aminokká, stb.] megvalósítsuk, ami során fontos és értékes gyógyszeripari intermedierek állíthatók elő. Az alkalmazott analitikai módszerek: GC, GC–MS, LC–MS, NMR.

 

 

1. ábra. Nitrilek katalitikus hidrogénezése, reakciómechanizmus.

 

Másrészről pontosabb információkat szeretnénk kapni a katalitikusan aktív fém és a szubsztrátum közti kölcsönhatásokról. Vizsgálni kívánjuk, hogy milyen tényezők és hogyan befolyásolják a katalizátor mérgeződését a hidrogénezés során – pl. N-metilpirrol modellvegyület esetében (2. ábra) –, milyen összefüggés van a szubsztrátum szerkezeti felépítése (tér- és elektronszerkezet) és a heterogén fémkatalizátor aktivitása, valamint morfológiája között. Mindezekről kvantumkémiai számításokkal igyekszünk részletesebb képet kapni.

 

2. ábra. Az N-metilpirrol hidrogénezése N-metilpirrolidinné, savmentes közegben.

 

Foglalkozunk továbbá nagy aktivitású és szelektivitású – a finomkémiai iparban alkalmazható – hordozós nemesfém- és vázkatalizátorok fejlesztésével is. Vizsgáljuk a készítésmód, a katalitikusan aktív fémek, hordozók, promotorok, ötvözetösszetétel hatásait. A katalizátorok aktivitását és szelektivitását tesztreakciókkal, fizikai-kémiai tulajdonságaikat pedig korszerű műszeres mérésekkel (pl. XRD, XPS, TPD, SEM, stb.) jellemezzük.

Fontosabb publikációk

[1] L. Hegedűs, T. Máthé, Applied Catalysis A: General 2005, 296, 209–215.

[2] L. Hegedűs, T. Máthé, T. Kárpáti, Applied Catalysis A: General 2008, 349, 40–45.

[3] F. Farkas, A. Thurner, E. Kovács, F. Faigl, L. Hegedűs, Catalysis Communications 2009, 10, 635–639.

[4] G. Szántó, I. Kádas, T. Kárpáti, L. Hegedűs, Reaction Kinetics, Mechanisms and Catalysis 2010, 99, 85–92.

[5] E. Kovács, A. Thurner, F. Farkas, F. Faigl, L. Hegedűs, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2011, 339, 32–36.

[6] E. Kovács, F. Faigl, Z. Mucsi, M. Nyerges, L. Hegedűs, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2014, 395, 217–224.

[7] T. Máthé, L. Hegedűs, L. Czibula, B. Juhász, J. Bagdy Nagyné, D. Márkos, Magyar szabadalom HU 229828 (2014), European Patent EU 2358661 (2014), United States Patent US 8802888 (2014), Gedeon Richter Plc.

Prof. Faigl Ferenc https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10008354
Dr. Bálint Erika https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10030275
Dr. Mátravölgyi Béla https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10018289
Dr. Benkovics Gábor https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10062673
Dr. Popovics-Tóth Nóra https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10058314
Rávai Bettina https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10081859
Szabó Kármen Emőke https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10081860
Ujj Dóra
Szabó Renáta https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10083655
Orosz János Máté

Az eutektikus összetétel reszolvásásokban betöltött szerepének vizsgálata

A királis felismerés központi szerepet tölt be mind az élő szervezetben, mind a kémiában, többek közt az optikai izomerek elválasztása során is. A királis-királis kölcsönhatások szabályszerűségei jelentős eltérést mutatnak az akirális-akirális kapcsolatoktól. Kutatócsoportunk az elmúlt évtizedekben a királis-királis kölcsönhatások tanulmányozásával, a szabályszerűségek mélyrehatóbb megismerésével foglalkozik.

Kutatómunkánk során felismertük, hogy a racém vegyületek, illetve származékaik rokon molekulaszerkezetű reszolválóágensekkel biztosan reszolválhatóak. Megállapítottuk, hogy ezekben az esetekben a molekulaszerkezet, a kinetikus vagy termodinamikus hatások, illetve a racém vegyület, illetve reszolválóágens enantiomer keverékeinek a viselkedése jelentősen befolyásolja a reszolválások eredményességét.

Ezt követően megfigyeltük azt is, hogy a kinetikus vagy termodinamikus hatások, valamint a reszolválásban részt vevő vegyületek enantiomerkeverékeinek viselkedése és eutektikus összetétele meghatározzák a reszolválás eredményességét abban az esetben is, amikor az adott racém vegyület reszolválásához nem rokon molekulaszerkezetű reagenst alkalmazunk.

 

Faigl, F.; Fogassy, E.; Nógrádi, M.; Pálovics, E.; Schindler, J. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 519-536.
Faigl, F.; Fogassy, E.; Nógrádi, M.; Pálovics, E.; Schindler, J. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 947-959.
Pálovics, E.; Faigl, F.; Fogassy, E. Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization; InTech, 2012.
Pálovics, E.; Szeleczky, Z.; Fődi, B.; Faigl, F.; Fogassy, E. RSC Advances 2014, 4, 21254-21261.
Szeleczky, Z.; Bagi, P.; Pálovics, E.; Fogassy, E. Tetrahedron: Asymmetry 2014, 25, 1095-1099.
Szeleczky, Z.; Bagi, P.; Pálovics, E.; Fogassy, E. Tetrahedron: Asymmetry 2015, 26, 377-384.

 

 

A királis katalizátorok jelenlétében végrehajtott aszimmetrikus szintézis az enantiomertiszta vegyületek előállításának legmodernebb módszere. A manapság zajló kutatások egyik fő célja, hogy újabb katalitikus enantioszelektív szintéziseket fejlesszenek ki, amelyekkel kiváltható a hagyományos módszer, a racém elegyek rezolválása. Aszimmetrikus katalizátorként királis koronaéterek is alkalmazhatók. Az első, enantioszelektív fázistranszfer katalizátorként hatásos koronaétert Cram és munkatársai állították elő 1975-ben.

A szénhidrátalapú királis koronaéterek mint fázistranszfer katalizátorok bizonyos reakciókban jelentős aszimmetrikus indukciót képesek kiváltani. A kutatás célja új, szénhidrátalapú királis koronaéterek előállítása, valamint olyan aszimmetrikus reakciók felderítése és megvalósítása, amelyek jó enantioszelektivitással játszódnak le a cukor egységet tartalmazó makrociklusok jelenlétében. Újabb szénhidrátok beépítésével, valamint a struktúra módosításával további összefüggések állapíthatók meg a koronavegyületek által kiváltott hatás és a szerkezet között.

A makrociklusok gyűrűje - a korábbi optimalizálások eredményeként - 15 vagy 18 tagú, és többnyire tartalmaz egy nitrogénatomot, melyhez különböző méretű oldalkarok kapcsolódnak (lariát éterek). A szénhidrát minőségének változtatásával szerkezet-hatás összefüggések állapíthatók meg, melyek segíthetnek univerzálisabb koronaéter katalizátorok kifejlesztésében. A cukor egységhez kapcsolódó csoportok (pl. a glikozidos hidroxilcsoport helyettesítőjének) változtatásával vizsgálható annak hatása a koordináló képességre, a komplexképzésre, a katalitikus aktivitásra és a szelektivitásra.

Az új, szénhidrát alapú koronaéterek királis fázistranszfer katalizátorként alkalmazhatók olyan reakciókban, ahol szerepe van valamilyen szervetlen vegyületnek (pl. bázisoknak) és aszimmetrikus indukció kialakulására van lehetőség. Az előállított koronaéterek segítségével olyan aszimmetrikus szintéziseket kívánunk megvalósítani, amelyek termékei potenciálisan biológiailag aktívak
Az enantioszelektív reakciókat folyadék-folyadék és szilárd-folyadék rendszerekben hajtjuk végre, különböző körülmények között. Az egyes vegyületek esetén az enantiomerfelesleget királis HPLC vagy NMR spektroszkópia segítségével határozzuk meg. A katalizátorok hatására keletkezett új királis vegyületek abszolút konfigurációját CD spektroszkópiával és röntgendiffrakcióval igyekszünk bizonyítani.

A TDK munka során egyrészt koronaétereket állítanak elő a hallgatók, másrészt enantioszelektív fázistranszfer reakciókat valósítanak meg és vizsgálnak.

A kutatócsoport eredményeiből készült közlemények itt böngészhetők:
https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=10042693

A molekuláris felismerés működése révén egy molekula, amelyet „gazdamolekulának” hívunk képes egy másik molekulát, a „vendégmolekulát” egy molekulahalmazból szelektív módon kiválasztani, és azzal komplexet képezni. Ezt a gazdamolekula–vendégmolekula komplexet nem kovalens kötések, hanem másodlagos vagy gyenge intermolekuláris kötőerők tartják össze. Az enantiomerfelismerés a molekuláris felismerés egy speciális esetének tekinthető, mely során egy királis gazdamolekula eltérő komplexképzést mutat egy királis vendégmolekula két enantiomerjével szemben.

A molekuláris felismerés általánosan előforduló jelenség a természetben, amely kiváltható viszonylag egyszerű szintetikus gazdamolekulákkal is, mint amilyenek például a koronaéterek, mely utóbbiak így utánozva az élő szervezetek biomolekuláinak tulajdonságait, hatékony szenzor- vagy szelektormolekulák, illetve katalizátorok lehetnek.

Kutatásaink célja heterociklusos (piridin vagy akridin) gyűrűt, illetve könnyen deprotonálható (diarilfoszfinsav vagy fentiazin-dioxid) egységet tartalmazó enantiomertiszta koronaéterek szintézise, valamint azok enantioszelektív szenzor- vagy szelektormolekulákként, illetve katalizátorként történő alkalmazása.

Királis protonált primer aminoknak, aminosavaknak és származékaiknak az új koronaéterekkel történő enantioszelektív érzékelését potenciometriával, cirkuláris dikroizmus (ECD és VCD) és fluoreszcencia spektroszkópiával tanulmányozzuk. A fenti aminovegyületek racemátjainak enantiomerelválasztását – az új makrociklusokat, mint szelektormolekulákat alkalmazva – folyadékmembránon keresztül történő transzporttal, nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával és kapilláris elektroforézissel kívánjuk megvalósítani. Az új koronaétereket optikailag aktív vegyületek szintézisében enantioszelektív katalizátorként is alkalmazzuk.

Az új ligandumok biológiai szempontból fontos fémionok szenzor-, illetve szelektormolekuláiként történő alkalmazhatóságát szintén vizsgáljuk. A koronaéter típusú makrociklusok prekurzorait felhasználva új akirális és enantiomertiszta királis anionszenzorokat állítottunk elő, amelyek molekuláris felismerőképességét UV–látható és fluoreszcencia spektroszkópiával tanulmányozzuk.

Alliloxi-csoporttal szubsztituált piridin-, illetve benzol egységet tartalmazó makrociklusokat is szintetizáltunk, amelyek molekuláris lenyomatú polimerek (MIP) funkcionális monomerjeiként szolgálnak. Az enantiomertiszta protonált primer amin templátmolekula köré polimerizációval felépített MIP-ek segítségével racém protonált primer aminok enantiomerjeinek elválasztását valósítottuk meg külföldi együttműködésben (The University of Manchester). A MIP-ek által komplexált protonált primer aminokkioldódásának kinetikáját szintén vizsgáljuk.

J. Kupai, S. Lévai, K. Antal, G. T. Balogh, T. Tóth, P. Huszthy: Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, 415–427.

A. Kormos, I. Móczár, A. Sveiczer, P. Baranyai, L. Párkányi, K. Tóth, P. Huszthy: Tetrahedron,2012, 68, 7063–7069.

A. Kormos, I. Móczár, D. Pál, P. Baranyai, J. Kupai, K. Tóth, P. Huszthy: Tetrahedron: Asymmetry, 2013, 24, 62–65.

A. Kormos, I. Móczár, D. Pál, P. Baranyai, T. Holczbauer, A. Palló, K. Tóth, P. Huszthy: Tetrahedron, 2013, 69, 8142–8146.

T. Németh, S. Lévai, A. Kormos, J. Kupai, T. Tóth, G. T. Balogh, P. Huszthy: Chirality, 2014, 26, 651–654.

T. Szabó, E. Hirsch, T. Tóth, P. Huszthy: Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 1443–1449.